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Padrão de expressão e significado prognóstico dos genes BCL2, BCL6, CCND2, FN1, LMO2 e SCYA3 pela técnica de PCR em tempo real com linfoma difuso de grandes células B tratado com rituximabe

Informações
Tipo: 
Tese
Unidade da USP: 
Faculdade de Medicina (FM)
Autor(es): 
Flavia Dias Xavier
Orientador: 
Juliana Pereira
Data de Publicação: 
2013
Resumo
Introdução: O linfoma difuso de grandes células B é o mais freqüente grupo de linfoma não- Hodgkin, perfazendo quase 50% dos casos no serviço de hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo. Possui heterogeneidade clínica e biológica traduzida em mais de vinte subtipos na Organização Mundial da Saúde. Sua terapêutica se baseia na associação do anticorpo monoclonal anti-CD20 e quimioterapia com antracíclico, esquema que resulta em 43,5% de sobrevida global em 10 anos. Determinantes de prognóstico clínico como o Índice Internacional de Prognóstico e o Índice Internacional de Prognóstico Revisado carecem de acurácia, pois até 20% dos pacientes de baixo risco falecerão da doença e 60% dos pacientes de alto risco estarão vivos em quatro anos. Essas discrepâncias podem, em parte, ser atribuídas a fatores genéticos. A assinatura gênica do linfoma difuso de grandes células B tipo centro germinativo apresenta sobrevida global superior ao tipo células B ativadas (76% versus 16%, p=0,01), contudo o perfil de expressão gênica por microarray ainda não está disponível na prática clínica. Entretanto, o escore preditivo de mortalidade para linfoma difuso de grandes células B baseado no valor prognóstico da expressão dos genes BCL2, BCL6, CCND2, FN1, LMO2 e SCYA3 por PCR em tempo real quantitativa mostrou-se independente do Índice Internacional de Prognóstico na era pré-rituximabe. Mas não foi significante em pacientes de alto risco clínico tratados com R-CHOP. Os genes BCL2, CCND2 e SCYA3 integram a assinatura de células B ativadas, BCL6 e LMO2 a do centro germinativo e FN1 a linfonodal. Objetivo: Avaliar o impacto da expressão absoluta dos genes BCL2, BCL6, CCND2, FN1, LMO2 e SCYA3 em população brasileira com linfoma difuso de grandes células B tratada com R-CHOP em relação à resposta global, sobrevida livre de doença, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Métodos: A expressão gênica foi analisada por PCR em tempo real quantitativa de RNA extraído de amostras parafinadas de 63 pacientes, porém foi avaliável em 42. Seus valores foram normatizados pelo gene endógeno ABL e transformados em escala logarítmica na base 2 para posterior correlação com variáveis clínicas e de desfecho. Resultados: Com mediana de seguimento de 29 meses, as sobrevidas global, livre de doença e livre de progressão foram, respectivamente, 82,8%, 97,14% e 87,53%, enquanto a resposta completa foi 82,5%. A expressão de LMO2>3logs e BCL6>3,5logs definiu um grupo de maior sobrevida global (91% versus 64,3%, p=0,040) e sobrevida livre de doença (95,5% versus 70,7%, p=0,03), independentemente do Índice Internacional de Prognóstico (p=0,010 e p=0,042) e com significativa hiperexpressão do SCYA3 (p=0,046). Não se observou associação entre escore preditivo de mortalidade baseado nos seis genes e prognóstico. Assim, foi criado novo escore genético prognóstico baseado no poder da expressão concomitante de LMO2 e CCND2, definindo-se grupos de baixo risco (<2,5) e alto risco (>=2,5) com distintas sobrevidas global (92,4% versus 57,1%, p=0,011) e livre de progressão (96,2% versus 66,7%, p=0,013), independentes do IPI. Conclusão: Em pacientes com linfoma difuso de grandes células B tratados com R-CHOP, a hiperexpressão de BCL6, LMO2 e SCYA3 correlacionou-se com melhor prognóstico. O novo escore genético prognóstico definido por LMO2 e CCND2 estratificou grupos de risco de prognósticos distintos independentes do Índice Internacional de Prognóstico